中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识(2021版)

2021年12月17日 08:54:04来源:振东健康网

中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识(2021版)

摘  要

放射治疗在盆腔恶性肿瘤患者综合治疗中发挥着重要作用,但可能导致部分患者出现直肠放射性损伤,对其躯体健康及生活质量产生影响。放射性直肠损伤患者常合并盆腔整体性损伤,其病情评估应强调多学科协作,综合临床、内镜、影像学及组织病理学等方面,运用各项客观评分标准对患者肿瘤学预后、放射性肠损伤病变严重程度及病情所处阶段进行评估并细化临床分型,以确定整体治疗策略和制定个体化治疗方案。应充分考虑疾病的自限性特点,对早期病变尽可能采用非手术治疗方法;而对病情反复、病变持续进展出现晚期严重并发症的患者,应尽快进行手术干预。在损伤预防上,针对放射性直肠损伤的高危患者,应通过放疗技术改进、物理防护及药物预防等方法进行综合预防。本共识旨在为我国放射性直肠损伤临床诊疗实践提供指导意见。

盆腹腔放疗是恶性肿瘤不可或缺的治疗手段之一,随之而来所导致的放射性损伤难以完全避免,常见受损部位包括直肠、乙状结肠、盆腔组小肠及回盲部,其中以放射性直肠损伤(radiation-induced rectal injury,RRI)最为常见且顽固。目前在我国甚至全球范围内,RRI的规范化诊治水平仍处在初级阶段。

2018年,由中国医师协会外科医师分会及中华医学会外科学分会结直肠外科学组牵头制定并首次发布了《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018版)》。该"共识"的发布,对国内RRI的临床诊治工作及科学研究开展起到良好的导向作用。近年来,随着许多新的研究证据以及新技术、新理念的出现,"共识"意见的内容及证据级别应有所调整,RRI的诊疗技术与理念应当进行更新。因此,在中华医学会外科学分会结直肠外科学组、中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会和中国抗癌协会大肠癌专业委员会的共同推动下,"共识"专家组对2018版"共识"进行修订,以进一步提高我国RRI的规范化诊治水平。

本"共识"制定采用证据质量和推荐强度分级系统(Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation,GRADE)。见表1。

"共识"制定步骤为:(1)"共识"专家组成员复习2018版"共识"内容的主要观点,经过第一轮会议讨论后确定2021版"共识"主要框架和主要观点(推荐意见);(2)"共识"撰写小组对拟更新的主要观点进行文献证据收集,经编写会议讨论后,由撰写小组负责人进行汇总整理形成初稿;(3)专家组成员通过邮件、网络会议等形式进行初稿审查与修改,专家组成员对每项主要观点进行无记名投票,观点通过率超过80%为通过;(4)主要观点获得批准后,编写小组再次编写和修订最终准则,并经全体专家组审阅通过。


第一部分 概论

一、定义

RRI是指因盆腔恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、直肠癌、肛管癌等)接受放射治疗而导致的直肠放射性物理损伤,RRI可分为急性放射性直肠损伤(radiation-induced acute rectal injury,RARI)和慢性放射性直肠损伤(radiation-induced late rectal injury,RLRI),通常以3个月为分界。由于RRI常合并乙状结肠损伤,本文一并纳入本章节进行阐述。

RRI的炎性病变有别于一般的炎性反应,其肠管黏膜炎性细胞浸润早期以中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润为主,晚期以淋巴细胞和浆细胞浸润为主。RARI多数是一过性、自限性的病变,通常在放射治疗后3个月内恢复正常;而RLRI引起的血管病变和间质纤维化改变通常是进行性加重、不可逆的。故将所有RRI病变统称为"放射性直肠炎"并不合适,可能导致治疗决策制定的局限。

推荐意见1:将"放射性直肠炎"称谓统一调整为"放射性直肠损伤"。(推荐强度:强,证据质量:低)

二、盆腔整体性损伤概念及多学科诊治模式

需要接受放射治疗的盆腔恶性肿瘤包括消化道、生殖道和泌尿道等多学科瘤种。各部位肿瘤放射剂量及方案虽不同,但肿瘤的放射治疗靶区均包括肿瘤瘤床及区域淋巴结引流区,低剂量区域覆盖整个盆腔。因此,真骨盆内的所有组织器官均有放射性损伤可能,损伤程度根据肿瘤照射剂量及各组织器官的射线耐受情况而各异。故在RRI的诊治过程中,应有放射性盆腔病(radiation pelvic disease)的整体概念。

RRI患者的整体病程管理中涉及原发肿瘤治疗团队及放射性损伤治疗团队,包括胃肠、泌尿及妇科等亚专科以及内镜、康复、营养、护理等团队的多学科评估与治疗,是真正意义的多学科诊治模式。若原发肿瘤不稳定,需权衡抗肿瘤治疗与放射性损伤相关治疗的轻重缓急,在延长患者生存与缓解临床症状、改善生活质量方面尽量取得平衡。若原发肿瘤控制良好,无复发转移,则RRI患者的整体预后通常较好。

推荐意见2:放射性直肠损伤患者诊治过程应树立肿瘤全局观和盆腔整体观,推荐采用多学科诊治模式对患者进行疾病全程管理。(推荐强度:强,证据质量:低)


第二部分 临床特点

一、危险因素

放疗剂量是引起RRI的最主要因素。RRI的发生率与直肠或直肠壁的受照体积比密切相关,尤其是接受50 Gy及以上照射的直肠或直肠壁的体积比。直肠平均剂量>54 Gy,V50(接受大于50 Gy照射剂量的体积)>63%,V55>57%,V60>50%是晚期直肠出血的预测因素。宫颈癌近距离后装放疗在提高宫颈局部放射剂量的同时,也会导致邻近直肠接受的剂量增高,其后伴随直肠损伤的概率明显升高。放疗技术、时机以及剂量分割方案等,对RRI程度也有不同影响。此外,RRI的发生尚与诸多临床危险因素有关,包括患者的一般情况、手术史、合并疾病与生活方式等多方面,但其混杂因素较多,需要加以识别和明确。研究发现,行新辅助放化疗的直肠癌术后患者,出现重度低位前切除综合征(low anterior resection syndrome,LARS)的比例高达50%~65%;RRI的出现同样为其独立危险因素。

二、急性放射性直肠损伤(RARI)

RARI以黏膜炎性反应及间质水肿为主要表现,部分直肠上皮坏死,黏膜层中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润,隐窝结构紊乱,伴黏膜下层间质水肿;内镜下可无明显改变或仅表现为黏膜充血红肿,影像学可见直肠壁或乙状结肠分层水肿增厚等改变,通常3个月内恢复正常,具有自限性特点。

RARI患者临床症状多样且非特异,可在放疗开始后较短时间内出现,表现为便频、便急、腹泻、里急后重等,通常在放射治疗后3个月内恢复正常,具有自限性特点。急性期消化道症状的出现是远期出现RLRI的独立危险因素,需引起重视。尽管多数RARI症状可自限,但对于术前接受放射治疗的直肠肿瘤患者,RRI可能会导致保肛根治术后直肠吻合口漏、吻合口狭窄等并发症风险的增加。并且可能加重术后直肠LARS的症状,影响患者远期直肠肛门功能。

三、慢性放射性直肠损伤(RLRI)

RLRI可由RARI症状迁延、反复超过3个月发展而来;也可在患者放疗结束3个月之后新发症状,常见于放疗结束后8~12个月,亦可在放疗结束后的数年至数十年出现。病程迁延呈进行性加重,症状多样且反复,文献报道至少可以有25种不同的症候群。相对较轻的RRI仍然可持续进展,最终导致如直肠狭窄和直肠瘘等情况发生。少数患者进展至晚期后还可出现如直肠大出血、直肠狭窄、肠梗阻、深溃疡、肠穿孔、瘘管形成等晚期严重并发症,多见于放疗结束后2~5年。对患者躯体健康及生活质量产生严重影响,此时临床诊治难度极大。

根据RLRI的病理发展特点、临床特征、内镜下表现及影像学改变,对患者进一步细化临床分型,可以协助判断疾病发展所处阶段,利于制定个体化治疗方法。可分为以下4种临床亚型。

1.毛细血管扩张型:

即"放疗相关血管扩张症"。损伤早期表现为黏膜层淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润,黏膜下层血管内皮细胞肿胀和纤维蛋白性血栓形成,血管新生紊乱后继发黏膜层毛细血管代偿性扩张,血管脆性增加易自发性破裂出血。便血是最常见的症状,通常也是首要就诊原因。盆腔放疗后有9.4%~15.9%的患者出现慢性顽固性便血,便血症状常见于放疗后3~41(中位数13)个月,症状严重程度不一。内镜检查表现为肠壁黏膜充血红肿及黏膜层典型的不同程度的毛细血管扩张表现,无深大溃疡形成。毛细血管扩张特别是多发性的毛细血管扩张与便血显著相关,而黏膜充血或微小的溃疡与便血无关。

2.溃疡型:

约有35%的RLRI患者出现直肠溃疡。在损伤中晚期,由于炎性修复,闭塞性动脉内膜炎及间质纤维化不断发展,组织学镜下可观察到黏膜及黏膜下层淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润,隐窝扭曲变形伴潘氏细胞化生。溃疡最常位于直肠中下段前壁、且通常被认为迁延难愈。因而,患者的直肠肛门症状包括肛门坠胀、肛门疼痛、便频、便急、黏液便、里急后重和排粪失禁等明显且顽固。内镜检查表现为直肠或乙状结肠不同程度的溃疡改变,溃疡进行性加重,可向前方穿透而形成直肠瘘、直肠阴道瘘和直肠尿道瘘等;出现阴道溢液、阴道排气排粪、尿液带粪、血尿及泌尿系感染等症状;乙状结肠或直肠乙状结肠交界处溃疡进展可向周围组织器官穿透,形成盆腔脓肿、肠皮瘘、肠间瘘、肠道膀胱瘘和肠道膀胱阴道瘘等更复杂、更顽固的临床症状及多脏器受累情况。

3.狭窄型:

在炎性病变修复过程中,会出现间质纤维化、粘连和瘢痕形成,故部分RLRI患者可单纯表现为肠管不同程度的缩窄、僵硬等狭窄型改变。肠道狭窄是轻症RRI预后不佳的重要原因。狭窄常见部位是直肠乙状结肠交界,其次为中段直肠。镜下病理特征为隐窝排列紊乱、潘氏细胞化生、黏膜固有层及黏膜下层呈现纤维化改变;Masson染色可见黏膜下层粗大紊乱的胶原纤维和散在不典型的成纤维细胞。临床上根据狭窄程度的不同,可表现为下腹痛、排粪困难、排粪减少及粪便变细等肠道不全性梗阻症状。内镜检查可见局部管腔狭窄或肠腔固定难以进镜;影像学检查可发现病变直肠或乙状结肠肠管分层水肿增厚,并伴有近端肠管积气积粪等不全性梗阻表现。

4.混合型:

部分RLRI患者亦可出现毛细血管扩张、肠道溃疡、狭窄等混合性改变。如既有直肠毛细血管扩张导致的直肠出血,也有直肠溃疡或狭窄导致的腹痛及肛门直肠症状等,患者症状更为复杂多样。约1/4的放射性直肠阴道瘘可合并直肠狭窄;有88%的溃疡型患者存在不同程度的直肠毛细血管扩张。

推荐意见3:对放射性直肠损伤患者进行临床分型诊断,以协助判断疾病发展所处阶段,利于制定个体化治疗方法。(推荐强度:强,证据质量:低)


第三部分 多学科评估

RRI患者的诊治过程需多学科协作对患者进行全面的病情评估。通过临床症状分级,评估症状的严重程度;通过内镜、影像学、病理(必要时)等检查进行疾病分型,判断病变严重程度及多器官受累情况;从而把握RRI所处发展阶段。同时,应兼顾原发肿瘤治疗状态及患者肿瘤学预后情况,关注患者的精神心理状态、营养状态及肛门直肠功能等。

一、整体状态综合评估

应对RRI患者进行全面细致的整体状态综合评估,了解其全身状况和原发肿瘤疗效情况,掌握患者既往基础疾病,评估基础疾病是否造成靶器官损害及具体损害程度,若需行手术的患者,需要分析各重要脏器的器官储备能力和手术耐受能力。

二、原发肿瘤疗效评估

对患者进行肿瘤学疗效评估,目的在于判断肿瘤学预后,同时排除肿瘤原因所导致的症状混淆,以确定放射性损伤治疗的短期目标和长期目标。短期目标为迅速缓解或控制症状,长期目标则需整体安排及全程管理,以改善生活质量和延长生存为终极目标。若没有肿瘤复发转移,放射性肠损伤患者治疗后的整体预后情况较好。

三、精神心理状态评估

RRI、尤其RLRI患者,在经历肿瘤多次治疗后,再发顽固性RRI症状,甚至严重晚期并发症,身心受到巨大影响。可采用SOMA自评量表、GAD-7和PHQ-9等自评量表评估其精神心理状态及躯体症状。

四、营养状态评估

RRI患者合并小肠放射性损伤或肠道狭窄,可存在营养吸收障碍,营养不良发生率为53%~68%。此外,便血和肛门疼痛等症状也会削弱患者进食意愿,带来营养风险。患者在初诊时应常规利用营养风险筛查(NRS-2002)或通用营养不良筛查(MUST)进行营养风险识别,体格检查、实验室检查、临床症状调查和膳食调查在内的综合营养评价有利于明确营养状态、全身炎性病变程度以及导致营养不良的原因,指导患者的营养治疗。患者主观全面评定法(PG-SGA)和营养不良评定标准共识(GLIM)有较高的特异性和灵敏度,可以作为RRI患者营养状况的定性和定量评价依据;有条件的中心也可以加行人体成分分析检查。

五、多脏器放射性损伤情况及脏器储备功能评估

RRI患者在整体状态评估的基础上,还应联合其他相关科室对其各重要器官系统进行独立的功能评估,早期识别是否存在靶器官损害,同时尽量减少或避免进一步的器官储备功能损害。RLRI患者合并泌尿功能损害较为常见,需特别注意泌尿系梗阻和膀胱损伤以及肾脏储备功能情况的评估。

六、临床症状评估

常用症状评估标准包括RTOG/EORTC评分、LENT-SOMA评分和CTCAE系统评估。对于便血症状,血红蛋白是评估便血严重程度的重要补充。以上评分标准均能较好地评估临床症状的严重程度,必要时可相互补充。

推荐意见4:对放射性直肠损伤患者常规填写症状学量表,以客观评估疾病严重程度。(推荐强度:强,证据质量:中)

七、消化内镜评估

内镜下病变的严重程度及范围是疾病评估的重要参考指标。内镜下的典型表现包括毛细血管扩张、黏膜充血、溃疡、狭窄及坏死。综合性评分体系维也纳直肠镜评分(Vienna rectoscopy score,VRS)是使用最为广泛的内镜评分系统,其与临床症状RTOG/EORTC评分具有良好的相关性,敏感性高,可重复性好。针对RLRI出血症状,Zinicola内镜评分和重点关注毛细血管扩张密度的RTD评分与患者便血的严重程度一致性更好。此外,内镜下溃疡的大小和深度与患者直肠阴道瘘的发生密切相关。内镜评估存在局限性,难以发现肠壁深层次的病变,腔内超声或MRI等检查是必要补充。

推荐意见5:对慢性放射性直肠损伤患者常规进行内镜下维也纳直肠镜评分,明确整体病变情况。(推荐强度:强,证据质量:中)

八、影像学评估

常用的影像学评估手段包括盆腔MRI、腹盆腔CT、X线或MRI排粪造影及直肠腔内超声(ERUS)检查等。MRI不仅可对原发肿瘤进行治疗后评价,还能敏感地发现是否继发RRI,以及是否合并直肠周围器官、软组织间隙、盆壁及肌群等的放射性损伤,是评估RRI程度及原发肿瘤负荷的重要手段。

MRI典型表现包括:急性期患者病变肠壁明显增厚,黏膜下层肿胀,在T2WI上黏膜-黏膜下层-固有肌层依次呈稍低信号-高信号-中等信号的同心圆或靶征样分层,黏膜炎性病变严重时,黏膜层还可以进一步出现分层,由内向外呈高信号-稍低信号表现;高b值DWI序列上依次呈高信号(黏膜层)-低信号(黏膜下层)-中等信号(固有肌层),T1WI序列呈等低信号,增强后黏膜层及固有肌层显著强化,呈现"同心圆"样分层强化;合并溃疡时肠壁内缘可表现不规整,甚至出现黏膜层连续性中断表现;MR还有助于区分急性炎性病变和纤维化,当病变区出现明显纤维化改变时,T2WI信号显著降低,DWI信号降低,肠壁强化程度降低。

此外,MRI检查还可以观察是否合并狭窄、瘘管,以及周围组织器官的继发病变等。CT图像软组织分辨率稍低,对纤维化的判断不如MRI准确,优点在于可以在短时间内进行大范围扫描,有助于对患者整体情况进行评估。在判断直肠局部狭窄时,可采用经肛注入对比剂后MRI检查或排粪造影;对于可疑直肠或肛管瘘管形成的患者,可行MRI排粪造影以明确排粪状态下肠内容物通过瘘道进入其他结构或器官的情况。ERUS可观察直肠壁各层厚度、黏膜下层血流信号及微小溃疡及瘘管情况。

推荐意见6:对放射性直肠损伤患者进行多维度影像学评估以明确放射性损伤范围、严重程度、可能的病理学改变及原发肿瘤治疗效果。(推荐强度:强,证据质量:中)

九、病理学评估

术前组织病理学检测有助于协助判断直肠损伤部位是否合并肿瘤性因素,排除其他感染性或非感染性直肠炎等疾病。Qin等设计的半定量放射性肠道损伤评分表(RIS评分),从黏膜溃疡累及深度、炎性细胞浸润程度、肠壁水肿程度、黏膜下层纤维化程度及肠壁血管狭窄程度等9个方面对放射性肠损伤病理切片进行评分,在RRI相关动物实验和临床人体标本中应用良好。

十、直肠肛门功能评估

放疗对盆底肌肉、神经和肠管的直接损伤,以及继发性直肠肛门功能改变,会对RRI患者控粪功能产生严重影响。直肠癌新辅助放疗及保肛术后,患者远期排粪功能障碍显著,LARS评分升高。RRI患者尤其是拟行直肠切除手术者或造口还纳者,需注重直肠肛门功能评估,可采用专业客观量表如LARS评分、Wexner评分或MSK-BFI评分等。此外,直肠肛门测压、排粪造影及盆腔MRI等检查手段,有助于了解肛门内外括约肌、盆底和直肠功能顺应性与协调性情况。


第四部分 治疗

RRI目前仍缺乏标准的治疗流程。迄今为止,可供参考的治疗指南包括中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018版)、美国胃肠内镜协会(ASGE)出血性慢性放射性直肠病内镜治疗指南和美国结直肠外科协会(ASCRS)慢性放射性直肠炎临床实践指南。但这些指南或共识的证据,绝大多数来自小样本的单中心、回顾性研究及少量的小样本前瞻性研究,有高质量研究证据支持的治疗方法并不多,同时国外指南均只着重介绍药物及内镜治疗,晚期并发症的手术治疗方案建议极少。

在制定RRI患者的治疗决策时,应充分考虑疾病的自限性特点,结合患者临床症状、消化内镜及影像学表现,以缓解患者临床症状和改善生活质量为主要目标。对早期病变尽可能采用非手术治疗方法,而对病情反复、病变持续进展出现晚期严重并发症的患者,应在完善围手术期准备的同时,尽快进行手术干预。手术应遵循"损伤控制"原则,结合患者病变严重程度、原发肿瘤治疗状态及多脏器储备功能、手术耐受情况等,制定个体化手术方案。见图1。

一、一般治疗

包括健康宣教、心理干预、饮食调节及排粪管理等。RLRI患者普遍存在抑郁等不良心理状态,健康宣教和心理干预尤为重要。饮食模式的选择对RRI临床症状的影响仍存有争议。早期研究大多建议患者采用低纤维、低脂和低乳糖饮食。低纤维素饮食可以改善放疗引起的腹泻症状,也可避免坚硬粪便反复摩擦受损直肠黏膜、造成的疼痛和出血症状。限制乳糖摄入也可以减轻腹泻症状,尤其是对于乳糖不耐受患者而言。要素饮食在减轻放射治疗的毒性方面效果并不显著,且患者依从性差。因此建议,在无消化道梗阻的前提下,不限制摄入水果、蔬菜、脂肪和乳制品,保持排粪通畅。

推荐意见7:对放射性直肠损伤患者进行健康宣教,帮助患者正确认识疾病发展过程;饮食管理以保持排粪通畅软化为目标。(推荐强度:强,证据质量:低)

RRI患者营养治疗的作用包括改善患者的营养状况和免疫功能,尤其是需要接受手术治疗的患者,可增强患者对手术的耐受力,减少术后并发症的发生。以注册营养师为主导的营养支持治疗小组通过个性化的饮食营养咨询,可以改善患者的营养状况,减轻放疗引起的不良反应。营养治疗应首选肠内途径,对于可经口进食者优先选择口服途径。口服营养补充(oral nutritional supplements,ONS)对于放射性肠损伤患者治疗前的营养改善和治疗后预防贫血都有积极的作用。肠道功能较好的RRI患者可先选用整蛋白制剂,当整蛋白制剂营养补充耐受不佳或RRI合并放射性小肠损伤时,可选用氨基酸型或短肽型肠内营养制剂,更易于消化道吸收;当单纯口服肠内营养仍无法满足日常需要量,应增加肠外营养支持。放疗期间及放疗后补充益生菌,有助于减轻患者腹泻症状。谷氨酰胺对肠黏膜的再生修复及维护肠屏障功能具有重要作用,有助于减轻RRI。RRI患者还可能存在维生素B12吸收不良,造成贫血或神经系统症状,故需要适当补充。

推荐意见8:对放射性直肠损伤患者进行全程营养风险评估;对存在营养风险的患者应根据肠道功能及耐受情况选择肠内或肠外营养治疗。(推荐强度:强,证据质量:低)

二、急性放射性直肠损伤(RARI)的治疗

应综合患者症状严重程度及肿瘤疗效制订方案。由于RARI多数是自限性的,故一般不建议暂停或者终止放疗,可对急性期出现的症状进行药物对症治疗。RARI的常用药物选择抗炎类药物包括非甾体类消炎药(柳氮磺胺砒啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等)和类固醇类药物、益生菌及其他对症治疗药物。柳氮磺胺砒啶可降低腹泻发生率及其严重程度;在盆腔放疗期间服用巴柳氮,其RARI症状发生率更低;益生菌可维持肠道菌群平衡,恢复肠腔正常pH值,缓解放疗急性期腹泻等症状,但对其他RRI的常见症状如便血、肛门疼痛、里急后重等是否起效,目前尚缺乏临床证据支持。

推荐意见9:可选用柳氮磺胺砒啶、巴柳氮、益生菌治疗急性放射性直肠损伤(推荐强度:强,证据质量:中)

极少数严重的RARI如肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等,应终止放疗而进行对应干预。对于RARI新辅助放疗后的直肠癌保肛手术,急性期的放射性损伤可能导致代直肠吻合口近远期并发症风险增加,故手术治疗既是对放射性损伤的预防也是治疗。


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